Registro Italiano Malattia MYH9-Correlata
Newsletter - February 2010
Patients' enrolment
The number of patients enrolled in the Registry (www.registromyh9.org) is continuously growing. Since its institution in 2007, 578 patients have been evaluated for a suspected MYH9-RD and in 190 of them the diagnosis has been confirmed at the molecular level. Our case series now includes patients with 29 different mutations at 22 different positions of the MYH9 protein: 19 are missense, 8 nonsense or frameshift, one is an in frame deletion, and one is the first duplication responsible for this disorder. Due to the recent opening to foreign institutions, the Registry now comprises patients from 17 countries.
Published studies
During the last 12 months, 18 different groups published six papers based on the case series of the Registry. Three articles described novel MYH9 mutations (Eur J Haematol. 2009 Dec 11 - Platelets 2009;20:598-602 - Eur J Med Genet. 2009;52:191-4), one identified defective proplatelet formation as the pathogenetic mechanism of thrombocytopenia in MYH9-RD (Thromb Haemost. 2009;102:90-6) and another one identified some parameters of platelet size that can be useful in differentiating MYH9-RD, as well as other inherited thrombocytopenias, from ITP (J Thromb Haemost. 2009;7:2131-6). Finally, one paper measured the diagnostic power of immunofluorescence analysis of MYH9 protein distribution in neutrophils and concluded that this screening test is the best tool for diagnosing MYH9-RD (Thromb Haemost. 2010 Feb 19; 103).
Ongoing studies
The clinical trial on the thrombopoietin mimetic Eltrombopag in MYH9-RD is still enrolling patients and we foresee the close of the study before the end of 2010. Preliminary results are encouraging and we are confident that final analysis will show for the first time that increasing platelet count in inherited thrombocytopenias by a pill is an actual possibility.
The clinical study on cochlear implant in deaf patients is ongoing. Two cases received this treatment and both of them had fantastic results. Although the experience is still limited, cochlear implant seems to work very well in MYH9-RD and we suggest that this treatment have to be considered for all deaf patients. Since otolaryngologists of the IRCCS Policlinico San Matteo Foundation of Pavia are very experienced in this type of surgery, we suggest that you contact the Registry to arrange a consultation in case your deaf patients are willing to reach Pavia.
We are approaching the patients' number required for extending the genotype/phenotype correlations identified and described by the Registry in 2008 (Hum Mutat. 2008;29:409-17). We believe that the statistical analysis of 200 well characterized patients will greatly improve our ability to predict whether patients are at risk of deafness, cataracts and/or renal failure. However, to reach this goal we need the clinical and laboratory data of all new patients, as well as an updating on the clinical course of patients that have been enrolled in the past. Each centre will receive the list of the data we are waiting for in the next future.
Future prospective
Despite the present cutback of founding for scientific research in Italy, the Registry will continue to perform the screening test for MYH9-RD and the search for MYH9 mutations free of charge. Moreover, also sample shipping will be at expense of the Registry for Italian patients. So, the Registry will continue to be an important resource for all the people involved in clinical and/or research studies on MYH9-RD.
Since the Registry intends to be an open resource, do not hesitate to propose new studies and new activities.
Newsletter di Dicembre 2008
Studio Eltrombopag nella Malattia MYH9-correlata
Il Registro promuove uno studio di fase II per valutare l'efficacia dell'analogo della trombopoietina in formulazione orale Eltrombopag
nella piastrinopenia della Malattia MYH9-correlata.
La Clinica Medica III di Pavia (Carlo Balduini) sarà in grado di arruolare pazienti a partire dal gennaio 2009.
In seguito diverranno operative in questo senso anche la Medicina Interna di Padova (Fabrizio Fabris) e la Medicina Interna e
Cardiovascolare di Perugia (Paolo Gresele).
Il principale criterio di inclusione è una conta piastrinica media nell'anno precedente all'arruolamento pari o inferiore a 50 x 10^9/L.
Lo studio prevede la somministrazione del farmaco per 3-6 settimane ed il suo scopo principale è di verificare la possibilità di
correggere transitoriamente la trombocitopenia, nell'ipotesi che in futuro Eltrombopag possa sostituire le trasfusioni piastriniche
in occasione di manovre invasive cruente.
Invitiamo i Colleghi che seguono pazienti con piastrinopenia severa e potenzialmente interessati a sottoporsi al trattamento a contattare
Alessandro Pecci (Email alessandro.pecci@unipv.it ) o Carlo Balduini (Email c.balduini@smatteo.pv.it ) per discutere della cosa.
Primo meeting del Registro Italiano della Malattia MYH9-correlata
Il primo meeting dei centri aderenti al Registro si terrà venerdì 15 maggio 2009 a Pavia presso il collegio "Fratelli Cairoli".
Sarà un'occasione per incontrarci, fare il punto su quanto è stato fatto sinora e discutere insieme i progetti futuri.
Verranno inoltre presentate le acquisizioni più recenti sugli aspetti genetici, fisiopatologici e, soprattutto, clinici della malattia.
Il programma dell'incontro verrà inviato alla mailing list entro la fine di gennaio.
L'incontro è promosso dall'IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo ed è stata inoltrata la richiesta di accreditamento ECM.
Grazie alla Fondazione e al contributo di alcuni sponsor, riusciremo a coprire, quantomeno parzialmente, le spese di viaggio e soggiorno dei partecipanti.
Scarica la locandina dell'evento in formato PDF:
Fisiopatologia, clinica e terapia della piastrinopenia sindromica da mutazioni di MYH9 (Ven 15 Maggio 2009)
Newsletter di Luglio 2008
Arruolamento pazienti
L'arruolamento dei pazienti con Malattia MYH9-correlata prosegue con un ritmo superiore alle attese e
suggerisce come le mutazioni del gene MYH9 siano con ogni probabilità la causa più frequente
di piastrinopenia ereditaria nel nostro Paese, spesso associata a nefropatia di difficile inquadramento.
Il registro include oggi 158 malati (81 famiglie) con diagnosi accertata al test di screening sullo striscio
di sangue periferico; l'analisi genetica ha permesso di identificare la mutazione causativa in 148 casi (72 famiglie),
nei restanti 10 pazienti l'analisi genetica è in corso. Il 38% dei casi indice sono casi sporadici,
il restante 62% presenta una storia familiare. Il 33% dei casi indice è in età pediatrica,
mentre il 67% sono adulti. Trentasei pazienti sono stati segnalati da centri nefrologici e 122 da centri
ematologici o internistici. Ad oggi, 55 dei 137 centri aderenti al registro hanno arruolato casi.
Risultati scientifici già acquisiti
La disponibilità della casistica sopradescritta ha già consentito di migliorare le nostre conoscenze
in tema di Malattia MYH9-correlata e di consegnare alla letteratura due lavori scientifici che hanno visto coinvolti
tutti i Centri che hanno arruolato i pazienti utilizzati.
- - Il primo lavoro descrive i primi 108 casi arruolati ed identifica correlazioni genotipo/fenotipo statisticamente significative nei pazienti con mutazioni nelle quattro posizioni della proteina di MYH9 più frequentemente interessate. Sulla base di questi risultati è oggi possibile prevedere nella maggior parte dei casi l'evoluzione clinica della malattia, in particolare per quanto riguarda lo sviluppo di insufficienza renale, che rappresenta la conseguenza più temibile delle mutazioni di MYH9.
- - Il secondo lavoro, una comunicazione breve pubblicata nel Maggio u.s., descrive quattro pazienti con interessamento renale della malattia che hanno tratto notevole vantaggio dalla terapia con ACE-inibitori associati o meno a sartani. E' evidente come la disponibilità di farmaci in grado di prevenire o rallentare la comparsa del danno funzionale renale potrebbe di fatto modificare la storia naturale di questa malattia.
Studi in corso
- - Correlazioni genotipo/fenotipo. Il buon andamento dell'arruolamento dei pazienti lascia prevedere che tra breve sarà possibile ottenere nuove informazioni sui rapporti fra genotipo ed evoluzione clinica della malattia. In particolare, rimane da identificare il significato prognostico delle mutazioni meno frequenti e dei diversi tipi di mutazione, oltre alle conseguenze cliniche delle differenti sostituzioni aminoacidiche nella stessa posizione della molecola.
- - Fenotipo epatico. E' oramai chiaro che una consistente percentuale dei pazienti arruolati presenta alterazione degli indici di funzionalità epatica non spiegabile da patologie concomitanti. Siamo oramai vicini alla numerosità del campione richiesta per dimostrare che questa alterazione è parte integrante del fenotipo della Malattia MYH9-correlata.
- - Test di screening. Anche se l'analisi immunomorfologica della distribuzione della miosina IIA nei neutrofili è in uso da tempo per lo screening delle mutazioni di MYH9, la specificità e la sensibilità diagnostica del test non sono ancora state determinate. Uno studio volto a definire formalmente queste caratteristiche della metodica è oramai in fase avanzata ed i risultati sin qui acquisiti sembrano confermare il suo elevatissimo valore predittivo.
Possibili studi futuri
- - Efficacia terapeutica di analoghi della trombopoietina per la piastrinopenia da mutazioni di MYH9. Sono in corso da tempo contatti con la ditta GSK per testare in un piccolo numero di malati con mutazioni di MYH9 e trombocitopenia severa la capacità di Eltrombopag di aumentare il numero delle piastrine circolanti. La fase preparatoria dello studio è come sempre laboriosa e non è prevedibile quando l'arruolamento potrà iniziare. Non appena risolti i problemi burocratici, il protocollo verrà inviato ai membri del Registro per l'eventuale arruolamento di pazienti.
- - Efficacia degli ACE-inibitori nella nefropatia da mutazioni di MYH9. I risultati ottenuti in un piccolo gruppo di pazienti (vedi sopra) lasciano ipotizzare un ruolo degli ACE-inibitori, associati o meno ai sartani, nella terapia dei pazienti con danno renale da mutazioni di MYH9. Vista la già citata possibilità di individuare sulla base del genotipo i soggetti ad alto rischio di sviluppare insufficienza renale, si apre la prospettiva di un trattamento precoce volto a prevenire il danno d'organo. Uno studio clinico su di una casistica adeguata potrebbe chiarire il ruolo di questi farmaci nei pazienti con Malattia MYH9-correlata.
- - Identificazione dei fattori genetici che interagiscono con le mutazioni di MYH9 modulandone l'espressione clinica. Specifiche mutazioni di MYH9 hanno una espressione clinica molto variabile, anche all'interno dello stesso nucleo familiare, ma, i fattori genetici che interagiscono con MYH9 causando tale variabilità non sono ancora noti. Confidiamo di identificarli mediante analisi di linkage in famiglie portatrici di queste mutazioni e con numerosi membri affetti. Il registro ha già permesso di identificare un pedigree con queste caratteristiche; la raccolta dei dati clinici e del materiale genetico è attualmente in corso. L'identificazione di ulteriori famiglie con ampia variabilità fenotipica dei soggetti affetti aumenterebbe notevolmente le probabilità di successo dello studio.